Los ratones transgénicos son los modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer más conocidos. A pesar de su uso extendido, presentan limitaciones que se traducen en el alto índice de fracaso de los fármacos cuando pasan a probarse en humanos.
Si tiene algún vínculo con la enfermedad de Alzheimer y sigue las noticias sobre esta área, seguramente en más de una ocasión se ha encontrado con el término “modelos experimentales del alzhéimer” o más frecuentemente expresiones al estilo “ratones con alzhéimer” o “ratas de laboratorio modificadas para padecer alzhéimer”. En todos estos casos, los periodistas están haciendo referencia a animales modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer, animales que se modifican genéticamente para expresar uno o varios de los síntomas o lesiones de la enfermedad de Alzheimer. Y esa es precisamente una de las grandes limitaciones de los animales modelos experimentales; reflejan una o varias características de la enfermedad, pero no la enfermedad en sí, no en toda su complejidad. Por mucho que los medios de comunicación nos empeñemos en llamarle “ratones con alzhéimer”, la realidad es que solo son ratones que expresan alguna de las alteraciones propias de esta enfermedad.
Además de los ratones, existen otros animales que se usan en la investigación científica para estudiar el alzhéimer, entre ellos la rata, el embrión de pollo, el perro, los cetáceos y los primates. Pero el ratón sigue siendo el protagonista de la investigación del alzhéimer. ¿Por qué?
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Por qué se usan ratones para estudiar la enfermedad de Alzheimer.
Razones hay varias, pero quizás las más elementales son éticas; buena parte de los experimentos científicos implican procedimientos impensables de realizar en seres humanos, incluso, en modelos posiblemente más adecuados que los ratones, como los primates no humanos (monos, chimpacés, etc) también generan un gran rechazo entre la población en general.
Los ratones vienen a ser una alternativa más viable. Tienen un periodo de gestación de tan solo 20 días (eso significa muchos ratones en poco tiempo), son pequeños y poco agresivos, lo que los hace muy manejables. Pero todas estas razones no tendrían mucho sentido sin lo más importante: las similitudes a nivel genético y estructural con el ser humano. A pesar de su aspecto tan diferente, compartimos con ellos muchas similitudes genéticas; la organización de su DNA y la forma en la que se expresan sus genes son muy similares a las de los seres humanos. Su sistema reproductor y nervioso son como los de los humanos y padecen muchas de las mismas enfermedades, como el cáncer, la diabetes e incluso la ansiedad.
Y algo muy importante: el avance que ha tenido la ciencia en la modificación genética de los ratones de forma que se puede lograr que desarrollen enfermedades semejantes a las humanas. Esta modificación se produce en fase embrionaria o cuando aún el ratón, más bien futuro ratón, es una célula germinal acabada de fertilizar.
La modificación genética puede consistir en introducir un nuevo gen o en la modificación de los ya existentes, tanto evitando su expresión como sustituyéndolo por otro. De esta forma, se provocan enfermedades o síntomas que permiten el estudio de la misma.
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Ratones para estudiar el alzhéimer.
En el caso del alzhéimer, lo que se persigue es, por una parte, crear en los ratones las mutaciones genéticas que por el momento se consideran que provocan la enfermedad de Alzheimer, especialmente en los casos de alzhéimer hereditario. Por otra parte, también se modifican los genes que codifican las proteínas que se sabe están implicadas en el origen de la enfermedad. De esa forma, existen ratones en los que se aumenta la producción de beta amiloide, el componente fundamental de las placas que se acumulan en el cerebro de los enfermos y otros en los que la proteína TAU es la que se sobreexpresa.
A continuación, os mencionamos brevemente los principales modelos usados en la actualidad, basándonos en la revisión realizada en 2009 por un grupo de neurólogos españoles del Hospital Clínico San Carlos, en Madrid.
Modelos basados en la proteína precursora amiloide (APP)
Son ratones transgénicos que sobreexpresan la proteína precursora amiloide, la APP humana. La APP es el origen de la sustancia beta amiloide, digamos que es un producto de su procesamiento en el organismo. La beta amiloide, como ya referimos, es el componente fundamental de las placas que se acumulan entre las neuronas de los enfermos y se considera una de las causas fundamentales de los síntomas de la enfermedad. Muchos de los fármacos que se han investigado y aún se investigan para tratar el alzhéimer, tienen como objetivo fundamental eliminar esas placas o evitar que se acumulen. La investigación, generalmente, comienza en uno de esos ratones modificados para sobreexpresar APP.
Modelos basados en la presenilina (PS)
El alzhéimer puede ser hereditario en algunos casos, los menos, y se debe a mutaciones en determinados genes, entre ellos los que codifican unas proteínas denominadas preselinas. Las personas que heredan la mutación seguramente desarrollarán alzhéimer de forma temprana. Los modelos de ratón con esta mutación se cruzan con los modelos anteriores, los basados en la APP, para obtener así las características que se requieren en la investigación. Los que solo tienen la mutación del gen de la preselina 1 o la preselina 2, no son viables porque no llegan a expresar los signos de la enfermedad.
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Modelos basados en Tau
La proteína TAU normalmente es fundamental para el mantenimiento de la estructura de las células y para el transporte de nutrientes. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer sufre un proceso dañino que provoca que se convierta en ovillos que finalmente conducen a la muerte de las neuronas. Se considera otra de las causas del alzhéimer. Los modelos de ratón basados en TAU, expresan la proteína TAU humana (que difiere de la del ratón). También se cruzan con modelos de APP (los primeros que mencionamos) y se logra generar acumulación de beta amiloide a la par que ovillos neurofibrilares.
Modelos basados en apolipoproteína E (APOE)
Uno de los factores de riesgo más conocidos de enfermedad de Alzheimer en su forma esporádica-la forma más común que surge pasados los 65 años generalmente- es la variante E4 del gen APOE. Todos tenemos dos genes APOE y dependiendo de la variante que heredemos, estaremos más protegidos frente al alzhéimer o, por el contrario, nuestro riesgo aumenta hasta 10 veces en caso de heredar dos variantes ApoE4. De ahí la importancia de estudiar ratones con las diferentes variantes de APOE.
Los triples transgénicos
Los ratones triples transgénicos son aquellos mutados para APP, preselina y Tau.
¿Lo que funciona en ratones funciona en seres humanos?
La realidad es que no siempre, de hecho, en el caso del alzhéimer, ese no siempre casi puede convertirse en un casi nunca teniendo en cuenta el elevado número de fracasos al intentar probar en seres humanos fármacos que se mostraron previamente efectivos en ratones. Las cifras no mienten: los fármacos que se probaron entre 2002 y 2012 en seres humanos para tratar el alzhéimer (previamente probados en ratones) fracasaron en el 99.6 % de los casos. Un poco desesperanzador.
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Las razones son muchas; aunque con grandes semejanzas a nivel genético, semejanza no es igualdad y entre un ser humano y un ratón hay, evidentemente, muchas, muchas diferencias. Ya mencionamos que, aunque se logren reproducir algunas de las mutaciones y procesos relacionados con el alzhéimer, no se está reproduciendo la enfermedad en sí, que es mucho más que el comportamiento anormal de las proteínas. Además, según explican Manzano et al en su artículo, la ingeniería genética, aunque ha avanzado mucho, aún tiene que resolver varios problemas relativos al control sobre el proceso de introducción de las mutaciones en los genes.
En la actualidad se barajan otras opciones al uso de ratones, de animales de manera general, en la investigación científica; como modelos computacionales o los cultivos celulares, esta última opción con un uso muy extendido pero que aún son insuficientes. Por el momento, el ratón es la opción más extendida, no es la ideal, de acuerdo, pero es lo mejor que tenemos ¿Gracias a los ratones?
Referencias
Animal Research. El ratón (GM) | ari.info Retrieved from http://www.animalresearch.info/es/el-diseno-de-la-investigacion/animales-de-investigacion/el-raton-gm/
Gabriela Torres y Natalia Pianzola (2014, February 20). ¿En qué se parecen los ratones y los humanos? – BBC Mundo. BBC Noticias. Retrieved from http://www.bbc.com/mundo/noticias/2014/02/140130_salud_laboratorio_ratones_gtg
Manzano, S., González, J. L., Marcos, A., Payno, M., Villanueva, C., Matías-Guiu, J., … Madrid, C. (2009). Modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer. Neurología, 24(4), . Retrieved from http://sid.usal.es/idocs/F8/ART13218/modelos_experiemntales_en_enfermedad_alzheimer.pdf
MedMol. (2012, April). Ratones transgénicos y ratones knockout – Medicina molecular Retrieved from http://medmol.es/tecnicas/29/
