Identifican un mecanismo patológico en casos de demencia frontotemporal


Investigadores japoneses identifican, en un modelo animal de degeneración frontotemporal, un proceso previo a la acumulación de proteínas tóxicas que resulta dañino. Con un fármaco anticancerígeno, que actúa sobre el mecanismo identificado, logran generar mejorías sintomáticas.

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La degeneración frontotemporal es la causante de la demencia frontotemporal, una de las principales demencias en personas menores de 65 años.

En la demencia frontotemporal (DFT), dependiendo del tipo, suele verse afectado el comportamiento, el lenguaje y la afectividad, siendo para las familias muy difícil afrontar las alteraciones de conducta que manifiesta el paciente, por ejemplo, una marcada apatía.

Al contrario de la enfermedad de Alzheimer, en la que los casos provocados por mutaciones genéticas parecen ser pocos, en la demencia frontotemporal sí hay identificadas mutaciones causantes de la enfermedad que cuentan para un porcentaje importante de enfermos.

Una de las más mutaciones más estudiadas es la del gen de la progranulina, el PGRN, conocida en España como la mutación vasca, debido al importante número de familias afectadas en una pequeña región de la provincia de Gipuzkoa.

En un nuevo estudio, desarrollado por investigadores de la Universidad Médica y Odontológica de Tokio y publicado en la revista Nature Communications, se ha descubierto que antes de que en los ratones afectados por la mutación aparezca la marca más conocida de esta forma de DFT,  la acumulación de la proteína TDP43, otra proteína, la tau, experimenta un proceso que daña la comunicación entre las neuronas.

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Pero antes, crearon un ratón

Para este estudio, de tanta calidad como puede esperarse de la ciencia nipona, los investigadores crearon un nuevo modelo animal con la mutación en PGRN.

Según explica el director de la investigación, el Dr. Kyota Fujita, los modelos animales previos no lograban realmente reflejar la forma en que la mutación actúa en seres humanos.

Con este nuevo modelo, los investigadores dicen haber logrado que el animal expresara alteraciones de la conducta y cognitivas semejantes a las que se ven en pacientes afectados por DFT.

Y, ¡sorpresa! Aquí la tau también tiene que ver

casos de demencia frontotemporal

Los investigadores analizaron en estos ratones, y en otros sanos que usaron como control, qué proteínas podían estar fosforiladas.

La fosforilación, por si ya te estás preguntando si a partir de esta palabra podrás entender algo de lo viene a continuación, es un proceso que ocurre normalmente en nuestro organismo, pero cuando ocurre a la proteína tau se ha visto asociado a enfermedades como el alzhéimer y algunos casos de demencia frontotemporal.

En este caso los investigadores quedaron sorprendidos: el modelo de ratón que crearon no reflejaba la forma de DFT que cursa con acumulación de tau, sino solo con agregados de la otra proteína que mencionamos anteriormente, la TDP43.

Y, sin embargo, ahí estaba la tau fosforilada provocando la pérdida de comunicación entre las neuronas. Esto comenzó a verse cuando los ratones tenían 4 semanas, mientras que los agregados de TDP43 no aparecieron hasta las 24 semanas.

En opinión de otro de los autores del estudio, Hitoshi Okazawa:

Nuestro estudio muestra que la tau fosforilada (pero no los agregados de tau) es central en la patología de ambas formas de DFT y también en la enfermedad de Alzheimer”

Y añade:

En  el caso de la DFT con inclusiones TDP, la tau fosforilada parece llevar a cambios tempranos en la sinapsis mucho antes de que los agregados de la proteína TDP43 aparezcan. Las implicaciones terapéuticas son claras, los resultados sugieren que poner como diana terapéutica la fosforilación de la tau puede ser una vía efectiva de tratar la enfermedad de sus estadios tempranos.

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Un anticancerígeno ayuda mejorar la memoria y el comportamiento

En la investigación, los científicos llegaron a identificar varios procesos que llevan a la fosforilación de la tau. Y fueron un paso más allá: trataron a los ratones con un fármaco empleado en el tratamiento del melanoma y que actúa sobre esos procesos previos.

¿Resultado? Que los ratones experimentaron mejorías a nivel sintomático.

Todavía es muy temprano para crear expectativas alrededor de este hecho, pero sin dudas, estudios tan completos como el actual son necesarios en un campo con escasa investigación científica y famélicas opciones terapéuticas en el mercado.

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Fuentes y referencias

Fujita, K et al. (2018): Targeting Tyro3 ameliorates a model of PGRN-mutant FTLD-TDP via tau-mediated synaptic pathology.Nature Communications. En https://www.nature.com/articles/s41467-018-02821-z

Tokyo Medical and Dental University (2018): “Insights into familial middle-age dementia suggest new avenues for treatment”

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