Alfa sinucleína: lo poco que se conoce de esta proteína no deja de sorprender

La acumulación patogénica de la alfa sinucleína ha sido descrita en varios trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson. Algunos de los procesos que se interrumpen por este fenómeno son: neurotransmisión, tráfico de vesículas y función mitocondrial.

daño axonal difuso

Las enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la muerte neuronal progresiva de diversos tipos neuronales y están asociadas o no a la presencia de acúmulos intra o extracelulares de material de depósito.

Estas enfermedades varían en su presentación clínica, así como en las características neuropatológicas y genéticas asociadas.

Aunque se han realizado diversos esfuerzos por clasificar estas enfermedades teniendo en cuenta características clínicas o biomarcadores específicos, en la mayoría de los estudios la gran variabilidad observada ha representado una barrera.

El surgimiento de técnicas de genética molecular y la mejora de las técnicas neuropatológicas ha permitido en las últimas décadas aproximarse a la clasificación molecular de algunas de estas enfermedades.

Un ejemplo de este avance es la descripción parcial de la función que cumple la proteína alfa sinucleína en las células, esto ha permitido entender mejor su implicación en las enfermedades neurodegenerativas.

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Características de la alfa sinucleína

  • Es una proteína que se encuentra en las terminales presinápticas.
  • Abunda en el tejido encefálico y puede experimentar cambios conformacionales (organización espacial) y bioquímicos que determinan la aparición de depósitos citoplasmáticos.
  • Aunque su función exacta se desconoce, hay muchas evidencias que sugieren que está relacionada con su capacidad para interactuar con los fosfolípidos de las membranas.

De hecho, parece estar involucrada en los procesos de neurotransmisión, tráfico de vesículas y función mitocondrial (respiración celular).

Revisemos rápidamente algunas de las evidencias que relacionan a esta proteína con los procesos mencionados anteriormente.

Evidencia 1

Los animales transgénicos que expresan de dos a tres veces más alfa sinucleína, presentan un déficit de neurotransmisores, ya que hay alteraciones en la cantidad de vesículas sinápticas y en el reciclaje vesicular.

Evidencia 2

En modelos de levadura, las células que sobreexpresan alfa sinucleína presentan daño en el transporte vesicular, entre el retículo endoplasmático (RE) y el aparato de Golgi, por lo que el RE se “estresa” y eso genera proteínas mal plegadas.

Evidencia 3

Sus efectos sobre la función mitocondrial podrían influir en la generación de especies reactivas del oxígeno, lo cual resulta en la muerte neuronal. Por ejemplo: los enfermos de párkinson presentan defectos en la cadena respiratoria.

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¿Existe algún nombre para estos depósitos?

alfa sinucleína
Las flechas señalan depósitos de cuerpos de Lewy en distintas zonas del cerebro | Ricardo Taipa

Estas formaciones se denominan cuerpos de Lewy y constituyen el hallazgo neuropatológico más importante en las sinucleinopatías.

Tres de las sinucleinopatías más estudiadas son la enfermedad de Parkinson (EP), demencia por cuerpos de Lewy (DCL) y atrofia multisistémica (AM).

El proceso de depósito patogénico de alfa sinucleína puede iniciarse hasta varias décadas antes de que el paciente sea diagnosticado de la enfermedad.

Estructuralmente presentan un centro denso que es rodeado por elementos del citoesqueleto (filamentos intermedios).

Principales componentes de los cuerpos de Lewy

Los componentes mayoritarios de los cuerpos de Lewy son:

  • alfa sinucleína
  • ubiquitina (pequeña proteína reguladora muchas veces relacionada con la vía de degradación proteica)

Los componentes minoritarios son:

  • proteína precursora del amiloide
  • tubulina (unidad estructural de uno de los principales componentes del citoesqueleto, los microtúbulos)

Localización de los cuerpos de Lewy en las diferentes sinucleinopatías

beta amiloide

Hasta el momento se han descrito dos posibilidades: una es el citoplasma de neuronas y la otra es en células gliales.

En la EP y en la DCL, estos depósitos se ubican principalmente en las neuritas (prolongación en forma de hilo que nace en el soma neuronal y termina en una ramificación que está en contacto con otras células).

También ocurre acumulación pero en menor medida, en el citoplasma de células gliales.

Por su parte en la AM, la alfa sinucleína se acumula en el citoplasma de las células gliales y en las neuronas, así como en las neuritas del tronco encefálico.

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Bibliografía

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Lechner Rodríguez Aguilar