Una investigación de la Universidad de Washington estudió el impacto que a nivel molecular tiene una mutación genética que causa demencia frontotemporal. La mutación parece provocar cambios en el funcionamiento de GABA, la principal sustancia con efectos inhibitorios en el sistema nervioso central.
Los investigadores demostraron la relación de una mutación específica en el llamado gen MAPT sobre los receptores GABA y esto podría ser una clave para diseñar medicamentos o incluso usar fármacos existentes que puedan restaurar esta vía molecular dañada como origen de la demencia frontotemporal y otras patologías neurológicas.
La demencia frontotemporal, también conocida como degeneración lobular frontotemporal (FLTD por sus siglas en inglés), constituye el 20% de los casos de demencia de aparición temprana (entre 40 y 60 años de edad). Los mecanismos moleculares y genéticos involucrados en este tipo de demencia hasta ahora no han sido bien descritos.
Se conoce que a nivel microscópico, el cerebro de estos pacientes contienen inclusiones en las neuronas y la matriz extracelular o glía, que están ubicadas en los lóbulos frontal y temporal exclusivamente, a diferencia del alzhéimer, donde las inclusiones celulares son generalizadas en toda la corteza cerebral.
Por otra parte, se ha demostrado que los portadores de la mutación en el gen de la proteína tau microtubular (MAPT), desarrollan una pérdida progresiva de memoria y a nivel de anatomía patológica se aprecia una alteración denominada tautopatía neuronal y/o glial.
La proteína tau es una proteína presente en todo el sistema nervioso central y periférico. Alteraciones en esta proteína están involucradas en algunos fenómenos degenerativos neurológicos, como el alzhéimer.
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La mutación en el gen MAPT altera la comunicación entre las neuronas
El estudio de la Universidad de Washington utilizó células pluripotenciales y células derivadas de las neuronas que tienen la mutación del gen MAPT y a través de procesos genéticos y moleculares observaron que la mutación estaba presente en 61 genes diferentes que pueden estar involucrados en el origen de la enfermedad.
Los investigadores observaron que hay una alteración en la expresión de los genes del receptor GABA (ácido gamma- aminobutírico), el cual se redujo de forma constante en las neuronas y células derivadas de los portadores de la mutación.
Estos receptores GABA neuronales son fundamentalmente inhibitorios y cumplen importantes funciones en la trasmisión sináptica.
Por tanto, estos nuevos mecanismos de enfermedad a través de la mutación del MAPT son suficientes para inducir cambios en el envío de señales entre las neuronas y en la función sináptica.
Este fenómeno que es mediado por GABA parece uno de los principales mecanismos que contribuyen a la patogénesis de la FLTD y otras tautopatías primarias.
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Conclusión
El modelo biológico usado por los investigadores con los datos moleculares disponibles hasta ahora, hechos en células madre, modelos animales y tejido cerebral en humanos, permite revelar como la mutación de la proteína tau puede generar por sí misma cambios en la trasmisión de señales nerviosas entre neuronas, a través del receptor GABA y otras funciones sinápticas, contribuyendo a la patogénesis de la demencia frontotemporal.
Potenciales usos terapéuticos
El interesante hallazgo de estos mecanismos moleculares en el origen de la demencia frontotemporal abre una posibilidad terapéutica importante.
Por ejemplo, incidiendo farmacológicamente sobre los receptores GABA neuronales, a través de fármacos ya existentes o bien diseñando nuevos tratamientos en base a estos nuevos mecanismos moleculares descritos por los investigadores de la universidad de Washington.
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Referencias
Jiang S et al. Integrative system biology analyses of CRISPR-edited iPSC-derived neurons and human brains reveal deficiencies of presynaptic signaling in FTLD and PSP. Translational Psychiatry. 2018. https://www.nature.com/articles/s41398-018-0319-z.
Gasparini L et al. Frontotemporal dementia with tau pathology. 2007. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17596718.
