Epilepsia, ¿ausencia de inhibición o exceso de excitación?

La epilepsia cursa con una alteración transitoria de la conducta. Para explicar sus causas se han propuesto varios mecanismos, entre ellos se encuentra la existencia de niveles alterados de neurotransmisores inhibitorios y excitatorios.

epilepsia neurotransmisores

La epilepsia es una alteración funcional del cerebro caracterizada por la aparición periódica e impredecible de crisis.

Podemos definir como “crisis” a aquella alteración transitoria de la conducta que tiene como causa molecular al cambio excesivo de la distribución de cargas que existe a ambos lados de las membranas neuronales.

Este cambio ocurre en el sentido de la despolarización y se denomina así porque normalmente la monocapa externa de la membrana está cargada positivamente, mientras que la interna posee cargas negativas.

Cuando se recibe un estímulo se abren los canales de sodio (Na+) presentes en la membrana, una vez que el Na+ ha entrado tiene lugar un intercambio iónico. Es de esta forma como el potencial de membrana se vuelve menos negativo, es decir, se despolariza.

Este cambio excesivo en el potencial de membrana origina, por un lado, aumento de la frecuencia con la que se transmite la información a lo largo de la membrana (potenciales de acción) y, por el otro, cambios compensatorios que tratan de regular esta descarga.

Además, se ha descrito que la epilepsia se debe a un reclutamiento anormal tanto de las neuronas del foco epiléptico como de las neuronas vecinas o distantes (sistema epiléptico), situación que exacerba la transmisión del impulso nervioso.

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Posibles causas de las crisis epilépticas

Existen varios mecanismos que podrían explicar el desarrollo de las crisis epilépticas:

  • Cambios conformacionales en las proteínas de la membrana neuronal
  • Cambios en la relación intra y extracelular de iones
  • Posibles anomalías en la migración neuronal durante la 7ma-10ma semana de gestación
  • Influencias colinérgicas y monoaminérgicas sobre la zona epileptógena que pueden hacer variar su extensión
  • Niveles alterados de neuropéptidos endógenos y neurotransmisores como ácido gamma-aminobutírico (GABA) y glutamato.

A continuación desarrollaremos la implicación de GABA y glutamato en la epilepsia, pues estos son ejemplos clásicos de  neurotransmisores inhibitorios y excitatorios, respectivamente.

GABA

GABA en la epilepsia

Neuronas GABAérgicas (verde) y Glutamatérgicas (magenta) en el cerebro de pez cebra | Kate Turner, Dr Steve Wilson. CC BY

GABA es un neurotransmisor de origen no proteico y como se dijo anteriormente es la principal sustancia con efectos inhibitorios en el sistema nervioso central de los mamíferos.

La hipótesis que lo relaciona con la epilepsia plantea que una reducción de la inhibición producida por GABA provoca el padecimiento, mientras que una potenciación de la inhibición tiene un efecto antiepiléptico.

Se ha observado que los potenciales postsinápticos inhibidores disminuyen gradualmente en amplitud durante la activación repetitiva de los circuitos corticales.

Este fenómeno podría deberse a disminuciones en la liberación de GABA en las terminales sinápticas, desensibilización de los receptores GABA acoplados a canales de CI o alteraciones en el gradiente iónico de este ion debido a su acumulación intracelular.

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Evidencias que demuestran la implicación de GABA en la epilepsia

Varios estudios han demostrado que GABA está involucrado en la fisiopatología de la epilepsia tanto en modelos animales como en pacientes.

  • Por ejemplo, al analizar los niveles de este neurotransmisor en focos epilépticos extirpados quirúrgicamente de pacientes con epilepsia intratable se observó que se encontraban disminuidos.
  • Otro elemento que apoya este planteamiento es que los ratones modificados genéticamente para sufrir convulsiones tienen un número menor de receptores GABA, en comparación con los animales de la misma cepa que no lo estaban.
  • Y por último, varias sustancias endógenas y exógenas con actividad convulsiva demostrada inhiben la transmisión GABAérgica al impedir la síntesis de este neurotransmisor.

Glutamato

Neurotransmisores en las áreas límbicas del cerebro humano, PET | Dr Jim Myers, Imperial College London. CC BY-NC

El glutamato es uno de los 20 aminoácidos que forma parte de las proteínas, entre sus funciones se encuentra la de actuar como mensajero químico. Como fue señalado anteriormente, esta sustancia tiene un efecto excitatorio sobre las neuronas.

Las sinapsis glutamatérgicas desempeñan un papel fundamental en todos los fenómenos epilépticos, pues se ha descrito que la activación de receptores de glutamato postsinápticos favorece las convulsiones.

Los antagonistas de estos receptores se comportan como anticonvulsivos potentes en muchos modelos animales de epilepsia.

Igualmente, en modelos animales, se ha demostrado que varias alteraciones genéticas son epileptogénicas, pero hasta ahora no existen evidencias que relacionen esas mutaciones con la epilepsia humana.

No obstante, sí existe evidencia de que en la epilepsia adquirida (tanto en modelos animales como en pacientes) el receptor glutamatérgico funciona de manera alterada.

¿Cuáles son estas evidencias?

  • Se ha observado un aumento de la sensibilidad a la acción del glutamato en los receptores de glutamato en cortes de hipocampo de ratas y en cortes de focos epilépticos corticales en la epilepsia humana.
  • Existe acumulación de una serie de compuestos, entre los que se encuentra una sustancia endógena que actúa como agonista en el receptor de glutamato.
  • En pacientes con crisis epilépticas, los niveles de glutamato en plasma se encuentran aumentados significativamente. Por tanto, las membranas neuronales están expuestas a mayores cantidades de glutamato extracelular, lo que aumenta la excitabilidad neuronal.

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Bibliografía

Flor de María Trejo Medinilla, G. E. (2005). Anatomía de la epilepsia y fármacos utilizados en su tratamiento. Archivos de Medicina 1 (002), 1-18.

Sandeep Kumar, G. S. (2016). Pathophysiology of epilepsy: An updated review. International Journal of Medical and Health Research 2 (10), 32-36.

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