Depósitos de TDP-43 mal plegada, otra de las causas de ELA

TDP-43 es una proteína de unión al ARN. Su plegamiento incorrecto y posterior depósito patológico ha sido descrito en varias enfermedades neurodegenerativas. Este mecanismo podría explicar tanto la pérdida de función como la ganancia de toxicidad observada en la esclerosis lateral amiotrófica.

TDP-43

Estructura de la proteína TDP-43 | Wikimedia Commons.

Los desórdenes neurodegenerativos relacionados con el plegamiento incorrecto y agregación aberrante de proteínas cada vez son más comunes.

Uno de estos trastornos neurodegenerativos es la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la cual es una enfermedad neuronal motora común en adultos con frecuencia de 2 afectados por cada 100 000 individuos.

Una característica neuropatológica de ELA es la formación de depósitos no amiloides en el citoplasma de las neuronas motoras afectadas.

La identidad de la proteína encontrada en estas inclusiones varía dependiendo de la forma específica de ELA (esporádica o familiar).

Por ejemplo, las mutaciones en SOD1 (gen que codifica la superóxido dismutasa) han sido identificadas en el 20% de los casos de ELA familiar.

Sin embargo, existen pacientes con ELA familiar en los cuales las células afectadas no presentan mutaciones en el gen SOD1 y por tanto, tampoco contienen inclusiones positivas para la proteína SOD1. Esto sugirió la existencia de proteínas patológicas adicionales.

Hoy se conoce que en la gran mayoría de los casos de ELA esporádica y familiar negativa para SOD1, los depósitos están compuestos por la proteína de unión al ARN TDP-43.

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Características de la proteína TDP-43

Es una proteína de 414 aminoácidos que posee dos motivos estructurales que le permiten reconocer secuencias de nucleótidos.

TDP-43 tiene especificidad por las moléculas de ARN ricas en la combinación de nucleótidos uracilo y guanina.

Al unirse a esas secuencias puede reprimir la transcripción de determinados genes, así como regular directamente su propia expresión o promover su autodegradación.

Se expresa ampliamente en el núcleo y, en condiciones normales, reside en esta localización celular; aunque también puede transportarse hacia y desde el citoplasma.

La sobreexpresión de esta proteína es perjudicial, esto se ha demostrado estudiando la toxicidad de los agregados de TDP-43 frente a neuronas en cultivo y mediante su inyección en el hipocampo de ratones.

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TDP-43 en la esclerosis lateral amiotrófica

TDP-43 en la ELA

En las neuronas motoras humanas sanas (arriba), TDP-43 (rojo) reside en el núcleo. En la ELA (abajo), co-localiza con el marcador mitocondrial TOM20 (verde) | Xinglong Wang, Nature Medicine.

Se ha demostrado que en los pacientes con ELA, esta proteína muestra varias modificaciones químicas en su estructura, entre ellas: fosforilación, ubiquitinación y acetilación de los residuos de lisina.

Más de 40 mutaciones en el gen que la codifica están relacionadas con ambas variantes de ELA y mayormente se encuentran en un dominio priónico que promueve el plegamiento incorrecto de esta proteína.

La disminución de los niveles de TDP-43 activa en el núcleo y su secuestro en depósitos neurotóxicos en el citoplasma, clasifican como indicadores de pérdida de funcionalidad y por consiguiente contribuyen al desarrollo de ELA.

Una evidencia que demuestra el papel tóxico de estos agregados es que el aclaramiento de TDP-43 por inducción de autofagia mitiga la neurodegeneración.

La autofagia es un proceso en el cual el citoplasma, incluyendo el exceso de organelos o aquellos deteriorados, son secuestrados en vesículas y liberados dentro del lisosoma para su descomposición y eventual reciclado de las macromoléculas resultantes.

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TDP-43 en otras enfermedades neurodegenerativas

avances trastornos del movimiento en 2018

Estudios genéticos y patológicos han relacionado el plegamiento incorrecto de TDP-43 con el trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de neuronas en los lóbulos frontal y temporal, que provoca la llamada demencia frontotemporal.

La agregación citoplásmica de esta proteína también es evidente en el síndrome de Perry (enfermedad cerebral progresiva caracterizada por cuatro signos principales: patrón de movimientos anormales, cambios psiquiátricos, pérdida de peso e hipoventilación).

Igualmente se han encontrado depósitos de TDP-43 en la enfermedad de Alexander (enfermedad neurológica progresiva incluida dentro de las leucodistrofias, las cuales se caracterizan por la destrucción de la vaina de mielina).

Sorprendentemente, la agregación de TDP-43 es una característica secundaria trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer (AD), las enfermedades relacionadas con los cuerpos de Lewy (LB) (por ejemplo, el párkinson) y la enfermedad de Huntington.

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Bibliografía

Rachel H. Tan, J. J. (2015). TDP-43 proteinopathies: pathological identification of brain regions differentiating clinical phenotypes. BRAIN 138 , 3110–3122.

Shorter, L. G. (2016). Biology and Pathobiology of TDP-43 and Emergent Therapeutic Strategies. Cold Spring Harb Perspect Med, doi: 10.1101/cshperspect.a024554.

 

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