HTTRx, terapia que genera una gran expectativa en la comunidad del Huntington, disminuye significativamente los niveles de la proteína mutante que causa disfunción y muerte neuronal en los afectados por la enfermedad. Los resultados apuntan a que la terapia tiene un buen perfil de seguridad.
Una de las revistas científicas más prestigiosas del mundo, The New England Journal of Medicine (NEJM ), ha sido el medio escogido para publicar los resultados de un ensayo clínico de fase 1–2a en el que se evaluó la seguridad de IONIS- HTTRx , una terapia orientada a disminuir los niveles huntingtina en pacientes con enfermedad de Huntington.
Las personas afectadas por la enfermedad son portadoras de una mutación genética que lleva a que se produzca una forma mutada y tóxica de una proteína, la huntingtina, que termina por provocar la muerte de neuronas en determinadas áreas del cerebro.
El resultado es que los pacientes manifiestan síntomas como movimientos anormales y alteraciones cognitivas y psiquiátricas.
La terapia HTTRx busca precisamente disminuir los niveles de huntingtina para evitar así el daño al sistema nervioso causado por la forma tóxica de la proteína.
Los resultados publicados en NEJM no son desconocidos, ya que se habían divulgado ampliamente con anterioridad. Sin embargo, la publicación da acceso a más detalles del ensayo clínico y de cierta forma «oficializa» ante la comunidad científica los resultados.
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HTTRx: disminuye los niveles de huntingtina con un buen perfil de seguridad
En el ensayo participaron 46 pacientes en fase inicial de la enfermedad. De ellos, 34 recibieron el tratamiento y a 12 se les administró un placebo (sustancia sin efecto real sobre el organismo).
La terapia se administró por vía intratecal (en la columna, mediante una punción) y cada paciente recibió 4 dosis, una cada cuatro semanas. Los pacientes fueron organizados en grupos con diferentes dosis ascendentes (10 mg, 30 mg, 60 mg, 90 mg o 120 mg).
Se tomaron muestras de líquido cefalorraquídeo para valorar los niveles de huntingtina y otras variables antes de cada inyección y después a la cuarta y octava semana de que la última dosis fuera administrada.
Hay que tener en cuenta que este es un ensayo clínico en fase incial, con lo cual el objetivo primario es evaluar si la terapia es segura antes de aplicarla a mayor número de pacientes en otras fases de ensayo clínico.
Para valorar la seguridad se emplearon instrumentos como electrocardiogramas, analíticas de sangre y pruebas psicológicas.
Los investigadores observaron que los eventos adversos fueron muy frecuentes, afectaron al 98 % de los participantes, pero que no había diferencias significativas en el número de eventos adversos entre el grupo que recibió el fármaco y el grupo control.
Lo anterior sugiere que los eventos adversos no están relacionados con el fármaco en sí, lo que habla a favor de un buen perfil de seguridad.
Los eventos adversos entre quienes recibieron HTTRx fueron leves o moderados, siendo los más frecuentes dolor relacionado con el procedimiento de administración o dolor de cabeza debido a la punción.
El análisis del líquido cefalorraquídeo reflejó una clara reducción de los niveles de huntingtina mutada y esta reducción fue dosis-dependiente, es decir, a mayor dosis del fármaco mayor reducción del nivel de la proteína.
Ahora bien, bajan los niveles de huntingtina en el líquido cefalorraquídeo (que se supone que es un reflejo de lo que está sucediendo en el cerebro) pero, ¿se traduce eso en mejorías sintomáticas o en la ralentización del deterioro de los pacientes?
Es la duda más legítima pacientes y familiares, pero hay que recordar que este es un ensayo cuyo objetivo primario es evaluar la seguridad del tratamiento. El número de pacientes y el tiempo de seguimiento no es suficiente para llegar a conclusiones sobre su eficacia.
Dicho esto, sí es verdad que se realizaron algunas medidas iniciales con relación a la progresión clínica de la enfermedad. Los resultados son interesantes, pero deben ser tomados con cautela.
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Correlación entre la disminución de los niveles de huntingtina y la mejora de los síntomas de la enfermedad
Durante el ensayo se aplicó a los pacientes una escala que evalúa la progresión de la enfermedad (llamada Unified Huntington Disease Rating Scale, cUHDRS)) y se observó que los pacientes que experimentaron una reducción más notable de la proteína tóxica, también tenían una tendencia a sacar mejor puntuación en esa escala.
Resultado esperanzador, pero que los propios investigadores llaman a «interpretar con cautela este resultado».
Ya está en marcha un ensayo clínico que puede decidir la comercialización de la terapia
Aunque la publicación en NEJM corresponde a los resultados de un ensayo clínico de fase I y IIa (inicial) ya en la actualidad hay en marcha un ensayo de fase III pivotal, es decir, un estudio decisivo que los reguladores tomarán en cuenta para decidir la comercialización de la terapia.
Según comentó Scott Schobel , uno de los líderes del proyecto de investigación:
En conversaciones con los reguladores, tanto la EMA como la FDA, tomamos la decisión de pasar directamente a un estudio pivotal. La enfermedad de Huntington tiene graves necesidades insatisfechas y una fase II habría costado al menos de tres a cinco años más…”.
Este último ensayo busca reclutar a un total de 660 pacientes y se desarrollará en 46 localizaciones a nivel internacional, incluyendo varias localizaciones en España.
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Fuentes
Anette Breindl(2019): Huntington’s hopefuls present at AAN 2019. En http://www.bioworld.com/content/huntingtons-hopefuls-present-aan-2019-0
Sarah J. Tabrizi et al. (2019): Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington’s Disease. The New England Journal of Medicine.
