Síndrome de Perry, la importancia del gen DCTN1

Síndrome de Perry, la importancia del gen DCTN1

El síndrome de Perry presenta una uniformidad clínica que permitió tanto la identificación de las familias afectadas como el descubrimiento de un gen implicado: DCTN1. La proteína codificada por este gen resulta clave en el transporte axonal.

El transporte axonal está mediado por proteínas motoras y las del citoesqueleto (microfilamentos de actina, filamentos intermedios y microtúbulos), y es fundamental para las neuronas.

Se han reportado casos de pacientes con enfermedades neurodegenerativas en los cuales las proteínas involucradas en este mecanismo están mutadas y por tanto, no pueden cumplir su función correctamente.

Estos reportes hacen referencia a las enfermedades de Alzheimer, Parkinson y Huntington, así como a las neuropatías hereditarias.

El síndrome de Perry (SP) es un trastorno neurodegenerativo raro que puede ser incluido en la última clasificación.

Se ha propuesto que el gen DCTN1 es el causante del SP ya que tiene un papel esencial en el transporte axonal.

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Rol del gen DCTN1

La dineína es la proteína motora más importante asociada a los microtúbulos. Para que cumpla su función debe unírsele un complejo proteico de múltiples subunidades llamado dinactina.

Es en este punto donde entra en juego el gen DCTN1, ya que una de las subunidades de la dinactina es codificada por él.

Su importancia en el transporte axonal se explica por el hecho de que interviene en la unión tanto a los microtúbulos como a la propia dineína.

Patología del síndrome de Perry

Esta enfermedad se caracteriza por trasmitirse de una generación a la siguiente con un patrón autosómico dominante, así como por síntomas psiquiátricos, parkinsonismo y pérdida de peso.

Durante su progresión ocurre pérdida neuronal y gliosis (cambios que ocurren en las células gliales) en la sustancia nigra.

También es evidente un grado variable de pérdida neuronal y gliosis en el núcleo caudado, el globo pálido, el núcleo subtalámico, el hipotálamo, el locus ceruleus, la sustancia gris periacueductal y la médula ventrolateral.

A partir de un análisis inmunohistoquímico de un solo caso autopsiado, se encontró una pérdida neuronal serotoninérgica en la médula ventrolateral. Este hallazgo puede ser responsable de la insuficiencia respiratoria observada en pacientes con SP.

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Otra vez la TDP-43, pero ahora con una distribución atípica

Poco antes de identificar el gen DCTN1, se pensaba que el origen del SP podría estar en la proteína de unión al ADN de 43 kDa (TDP-43).

Un análisis neuropatológico de ocho pacientes encontró inclusiones citoplásmicas neuronales positivas para TDP-43, neuritas distróficas, e inclusiones en la glial de la sustancia nigra y el globo pálido.

Ante este hallazgo la morfología de los depósitos de TDP-43 fue comparada con la observada en otras proteinopatías positivas para TDP-43, es decir, con la degeneración lobar frontotemporal (FTLD) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

¿Cuáles fueron los hallazgos?

Las inclusiones de TDP-43 en los casos de SP se encontraron principalmente en el sistema extrapiramidal. Mientras que el neocórtex, el hipocampo y las neuronas motoras inferiores (que normalmente se ven afectadas en el FTLD y la ELA) no se presentaron depósitos.

Otra diferencia fue que en los pacientes de SP se detectaron formas anormalmente fosforiladas y de menor peso molecular en la fracción insoluble de la sustancia nigra y globo pálido.

Por esta razón se considera que el SP presenta una distribución atípica en cuanto a los depósitos de TDP-43.

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Relación entre TDP-43 y DCTN1

El mecanismo por el cual las mutaciones DCTN1 relacionadas con PS inducen depósitos de TDP-43 sigue sin estar claro.

Dado que el complejo dinactina-dineína desempeña un papel en el transporte axonal, una hipótesis es que la interrupción de este mecanismo puede conducir a acumular y agregar proteínas patológicas en el interior celular.

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Bibliografía

  1. Pretelt, C. C. (2014). Latin America’s first case of Perry syndrome and a new treatment option for respiratory insufficiency. J. Neurol. 261 (3) , 620-621.

Takuya Konno, O. A. (2017). DCTN1-related neurodegeneration: Perry syndrome and beyond. Parkinsonism and Related Disorders 41 , 14-24.