Identifican un mecanismo clave en algunos casos de ELA y demencia frontotemporal


ELA y demencia frontotemporal se ven asociadas frecuentemente gracias a una mutación genética presente en el 10% de ambas poblaciones de pacientes. Una nueva investigación devela los mecanismos por los cuales la mutación contribuye a la neurodegeneración.

de ELA y demencia frontotemporal

Hasta un 10% de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) puede estar afectado por demencia frontotemporal (DFT). Se ha descubierto que una de las causas es una mutación genética presente en el 10% de los pacientes con ELA y en igual porcentaje de los pacientes con DFT.

La mutación está localizada en el gen que provee las instrucciones para fabricar la proteína C9orf72, que es muy abundante en el sistema nervioso.

Hasta ahora se ha considerado que la mutación provoca la generación de sustancias tóxicas para las neuronas, lo que influye en el surgimiento y evolución de ambas condiciones.



Sin embargo, una nueva investigación publicada en la revista Nature Medicine, ha logrado identificar los mecanismos específicos por los que esta mutación puede influir en la esclerosis lateral amiotrofica y la demencia frontotemporal.

Los investigadores observaron que la mutación en el gen de la C9orf72 contribuye a la muerte neuronal disminuyendo la cantidad de esta proteína que es codificada, lo que lleva a la acumulación de otras proteínas tóxicas.

Pero el estudio fue a más y demostró que interviniendo en esos mecanismos patológicos se puede evitar la neurodegeneración que caracteriza a ambas condiciones.

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La mutación contribuye a la neurodegeneración de dos formas

Los investigadores crearon neuronas motoras derivadas de células obtenidas de la sangre de pacientes con ELA, pero también de sujetos sanos.

Recordemos que la degeneración de las neuronas motoras es el signo más clásico de la ELA y la causa de los síntomas que vemos en los enfermos.

En el estudio, tras varios experimentos, los investigadores concluyeron que la mutación en el gen hace que sea haploinsuficiente, es decir, que la proteína que se produce no es suficiente. Esto tiene dos consecuencias fundamentales:

  • Por una parte, se acumulan los receptores de glutamato, una sustancia que en exceso resulta muy tóxica a las neuronas motoras.
  • Y además, se altera la capacidad de eliminar las sustancias tóxicas que en sí misma provoca la mutación.

Lo anterior sucede porque la proteína C9orf72 es importante en la formación de los lisosomas, estructuras celulares encargadas de la digestión celular.

Al afectarse la biosíntesis de lisosomas, la capacidad de las células de lidiar contra sustancias tóxicas queda disminuida.

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Elevar los niveles de la proteína disminuye la neurodegeneación

de ELA y demencia frontotemporal

Si la falta de C9orf72 termina dañando las neuronas motoras, entonces elevar los niveles de esta proteína es una estrategia terapéutica que, al menos a primeras, resulta atractiva.

Los primeros pasos ya los dio este equipo de investigación, que probó 800 compuestos buscando aquel capaz de estimular la producción de C9orf72 o de imitar su función en el organismo.

Por el momento ya identificaron un buen candidato, denominado YM201636, que contribuye a aumentar la supervivencia de las neuronas motoras.

Los investigadores seguirán buscando compuestos que sean capaces de impedir los efectos patológicos de la mutación, que se considera la principal causa (conocida) de ELA y demencia frontotemporal.

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Fuentes y referencias

C9ORF72 ALS/FTD human induced motor neurons. Nature Medicine. En https://www.nature.com/articles/nm.4490

Shi, Yingxiao (2018): Haploinsufficiency leads to neurodegeneration in

University of southern california – health sciences (2018): The toxic relationship between ALS and frontotemporal dementia. En https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-02/uosc-ttr020118.php

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