Así es apoE4, el principal factor de riesgo genético de alzhéimer tardío

La Apolipoproteína E4 (apoE4) ha sido reconocida como el principal factor de riesgo genético de enfermedad de Alzheimer. apoE4 está presente en aproximadamente el 10-15% de la población y entre el 60 y el 80% de los enfermos lo portan.

Es conocida la relación existente entre factores genéticos y el desarrollo de ciertas enfermedades. Hasta la fecha se sabe, por ejemplo, que el riesgo de enfermedades como la diabetes, enfermedades coronarias, enfermedad de Crohn y varios tipos de cáncer, se ve aumentado por la presencia factores genéticos; o sea, factores que se encuentran en nuestro ADN y además son heredables.

Es importante tener en cuenta que la presencia en un individuo de un factor de riesgo determinado no significa que invariablemente vaya a desarrollar una enfermedad, simplemente significa que es más probable su desarrollo comparado con una persona que no posea dicho factor.

En el caso de la enfermedad de Alzheimer, desde hace algún tiempo, varios estudios han encontrado que la presencia de un gen, el de la Apolipoproteina E4, constituye el principal factor de riesgo para el surgimiento del alzhéimer de inicio tardío (a partir de los 65 años), que es la forma más común de la enfermedad, ya que entre el 60 y el 80% de quienes sufren de esta enfermedad portan dicho gen.

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¿Que son las Apolipoproteinas?

Las Apolipoproteinas E (APOE) son un tipo de proteínas presentes en los mamíferos (nosotros los humanos incluidos) que intervienen en el metabolismo de las grasas. Ellas están encargadas de mover compuestos grasos, entre los que se encuentran el colesterol y ciertas vitaminas, a través del torrente sanguíneo y distribuirlos por todo el organismo.

No existe un solo tipo de APOE; en las poblaciones humanas se han encontrado hasta tres tipos diferentes. En jerga biológica, a cada uno de estos tipos se le denomina isoformas, y debido a que hay más de una, se dice que la APOE es polimórfica.

Esto quiere decir que a nivel genético van a existir en las poblaciones humanas tres diferentes ¨variedades¨ del gen que codifica para esta proteína. A cada una de estas ¨variedades¨ se le denominan alelos, y la presencia de los mismos es fácilmente detectable mediante tests genéticos.

Los tres alelos de APOE en humanos se denominan apoE2, apoE3 y apoE4.

¿Qué relación tienen el alzhéimer y apoE4?

Nuestros genes están en los cromosomas, que se organizan en pares, de tal manera que en cada cromosoma existe una copia de un gen determinado.

Estas copias pueden ser del mismo alelo de un gen, y en ese caso se dice que el organismo es homocigótico para ese gen, o pueden ser de alelos diferentes, y se dice que es heterocigótico para ese gen.

Entre el 50 y el 70% de la población humana homocigótica es para el alelo apoE3, lo que convierte en el alelo más común.

El alelo apoE4 está presente en aproximadamente el 10-15% de la población, y varios estudios han demostrado que su presencia aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. En el caso de individuos heterocigóticos para este gen el riesgo se triplica, y en el caso de individuos homocigóticos el riesgo puede multiplicarse por 12.

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¿Por qué apoE4 puede aumentar el riesgo de alzhéimer?

Cómo influye la presencia de esta proteína en la aparición de la enfermedad no está del todo claro. Fuera del cerebro, apoE4 puede aumentar el riesgo de ateroesclerosis (endurecimiento de las arterias por acumulación de grasas), lo cual puede explicar por qué es un factor de riesgo para las causas vasculares de deterioro cognitivo y demencia.

En el cerebro, la APOE ayuda a la eliminación de las placas de beta-amiloides, que se acumulan en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Al parecer, la presencia del alelo apoE4 hace que esta función no sea realizada con la eficiencia requerida, cosa que sí sucede si están presentes los otros dos alelos.

Sin embargo, los investigadores sospechan que la apoE4 también podría tener algún otro mecanismo mediante el cual influye en la aparición de la enfermedad, mecanismos que pudieran tener que ver con el hecho de que esté aumentada su respuesta al estrés y a daños en los tejidos.

¿Qué implicaciones tiene esto para el desarrollo de fármacos y terapias contra el alzhéimer?

Actualmente se desarrollan algunos fármacos (denominados ¨correctores estructurales¨), que podrían cambiar la estructura física de la proteína que codifica el gen apoE4 , de tal manera que su comportamiento se asemeje más al de las proteínas codificadas por los otros dos alelos.

Otra estrategia para el combate contra el alzhéimer sería el uso de la terapia génica, mediante la cual se podría ¨insertar¨ genes de apoE2 o apoE3 en el cerebro de personas con el alelo apoE4 que presenten la enfermedad.

Todas estas estrategias están en fase experimental en este momento y no existe en el mercado ningún tratamiento para el alzhéimer que se enfoque en ¨reparar¨ tanto a apoE4 como a sus efectos.

El principal beneficio que nos brinda el conocimiento de la relación alzhéimer-apoE4 radica en su detección en un individuo sería una especie de alerta para enfocarse tanto en el tratamiento temprano de la enfermedad (de desarrollarse el mismo), como en la reducción de otros factores de riesgo asociados a la misma, como la hipercolesterolemia, la hipertensión, la diabetes y el tabaquismo.

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Fuentes y referencias

Bowcock, A. M. (2015): Finding Genes for Common Diseases Using GWAS Nature

Liu, C.C., et al., (2013) Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanism and therapy. Nat Rev Neurol

Mahley, R.W. and Y. Huang, 2012 Small-molecule structure correctors target abnormal protein structure correctors target abnormal protein structure and function: structure corrector rescue of apolipoprotein E4-associated neuropathology J Med Chem